Nhà thờ là nét đặc trưng bản sắc văn hóa México và là một minh chứng cho một thời lịch sử thuộc địa.[17] Nhà nghiên cứu Manuel Rivera Cambas viết rằng nhà thờ được xây dựng trên nơi thánh của người Aztec bằng chính những phiến đá của các ngôi đền cũ để Tây Ban Nha có thể tuyên bố chủ quyền trên lãnh thổ và người dân.[3] Hernán Cortés được cho là đã đích thân đặt viên đá đầu tiên của nhà thờ ban đầu.[17]

Nhà thờ từng là một trung tâm tôn giáo quan trọng dành riêng cho các gia tộc danh tiếng tại Tân Tây Ban Nha. Năm 1864, thời Đệ Nhị Đế chế México, Hoàng đế Maximilian nhà Habsburg và Hoàng hậu Charlotte nước Bỉ (sau này được gọi là Maximiliano và Carlota nước México) đăng quang tại nhà thờ sau khi vi hành thành phố đứng đầu triều đại.

Nằm trên Zócalo, theo thời gian, nhà thờ trở thành tâm điểm các hoạt động văn hóa xã hội chủ yếu diễn ra vào thế kỷ 20 và 21. Nhà thờ bị đóng cửa trong 4 năm vào thời Tổng thống Plutarco Elías Calles cố gắng thi hành Luật chống tôn giáo của México. Giáo hoàng Piô XI đóng cửa giáo hội, lệnh cho các linh mục ngừng mục vụ công khai tại tất cả nhà thờ México. Sau khi chính phủ México và giáo hoàng đi đến điều khoản chung và nhà thờ được cải tạo lớn, nó được mở cửa trở lại năm 1930.[42]

Nhà thờ chứng kiến nhiều cuộc biểu tình từ trong giáo hội lẫn từ ngoài phản đối giáo hội, gồm cả cuộc biểu tình nữ giới về việc giáo hội khuyến khích không mặc váy ngắn và trang phục khêu gợi để tránh bị hãm hiếp[43] hay một buổi lễ dưới ánh nến để phản đối các vụ bắt cóc ở México.[44] Bản thân nhà thờ được dùng để phản đối các vấn đề xã hội. Chuông vang lên bày tỏ Tổng giáo phận México phản đối Tòa án Tối cao ủng hộ hợp pháp hóa việc phá thai của Thành phố Mexico.[45]

Có lẽ sự kiện nghiêm trọng nhất gần đây xảy ra vào ngày 18 tháng 11 năm 2007 khi những người ủng hộ Đảng Cách mạng Dân chủ tấn công nhà thờ.[46] Khoảng 150 những người biểu tình xông vào Thánh lễ Chủ nhật hô khẩu hiệu và xô đổ hàng ghế dài. Việc này khiến nhà thờ phải đóng cửa và khóa lại trong vài ngày.[47] Nhà thờ mở cửa trở lại cùng với các biện pháp an ninh mới được đưa ra như khám xét túi xách.[46]